Ambientada en 1891, un año después de los eventos de la última película, la secuela muestra a Holmes (Robert Downey Jr) continuando con su búsqueda del profesor Moriarty (Jared Harris). Watson (Jude Law) por su parte todavía está tratando de ser una buena pareja de su mujer, Mary Morstan (Kelly Rilly) mientras compagina su trabajo junto a Holmes -y manteniéndolo vivo.
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